在短时间内感染了许多人的2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行,已迫使研究人员争先恐后地确定和/或开发有效的治疗方法。对这些治疗方法的需求促使FDA授权紧急使用授权(EUA),以允许在严重情况下通过实验使用一些目前市售的药物。1

­COVID-19通过呼吸道飞沫传播。在严重的情况下,该病毒会严重破坏肺部,并可能导致肺炎或可能致命的急性呼吸窘迫综合征。2 因此,由于疾病对身体造成的损失,一些患者无法抵抗感染。在发现对肺部的影响后,研究人员确定了导致COVID-19的感染为严重的急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS-COV-2)。2

肺部的这种病毒感染会导致细胞因子的过量产生,从而导致一种称为细胞因子风暴的现象。这场风暴始于感染后几分钟到几小时内白介素-1(IL-1)以及其他细胞因子的释放。然后,在试图消除感染时,白介素6(IL-6)进一步刺激了免疫系统。

最后,刺激白介素10(IL-10)的产生以降低免疫反应。但是,在此阶段,细胞因子风暴已经损坏了肺组织,必须修复以帮助根除感染。

通过产生新的胶原蛋白组织可以修复损伤。同时,感染可能仍会在整个身体内恶化,并可能进一步加重并发症,败血症和可能的死亡率。3 鉴于COVID-19感染的潜在严重后果,至关重要的是要确定有效的治疗方案,同时最大程度地减少潜在的药物不良反应造成的危害。

随着科学家们热衷于研究治疗方法,一种探索途径已将现有药物重新用作COVID-19治疗方法。重用药物的实例是通常用于自身免疫疾病如类风湿关节炎(RA)的那些药物。但是,RA治疗的哪些特征可能与COVID-19治疗有关?

RA是一种自身免疫性疾病,其中治疗的目标是抑制免疫系统以保持功能性使用并减轻该疾病患者的痛苦。治疗的主要手段包括主要通过对细胞因子和T细胞的作用来抑制免疫系统的药物。但是,一些通常用于治疗RA的药物也可以在其他情况下使用。

例如,减少细胞因子产生的羟氯喹也用于预防疟疾,但为此目的依赖于不同的作用机理。尽管羟氯喹被批准用于治疗COVID-19的EUA1 2020年3月,一些研究发现了引起安全隐患的原因,包括 死亡风险增加.4 正在进行研究以确定该药物对COVID-19的功效和安全性。在RA治疗中,羟氯喹’其功效可能至少部分是其对细胞因子产生的影响。此外,对于COVID-19,羟氯喹可能会抑制病毒’结合/穿透呼吸细胞的能力。5

已经提出了许多其他也可以治疗自身免疫性疾病的药物(包括RA药物),但需要更多的临床数据。6,7

当考虑将这些药物作为可能的COVID-19治疗时,应仔细考虑和权衡这些建议药物的安全性和常见不良反应 (Table)。在发布时,只有羟氯喹和瑞姆昔韦(RA未标明)“compassionate use”状态。这种用法使人们更加关注药物安全性。

与羟氯喹治疗有关的最令人关注的安全问题可能是潜在的心脏毒性,尤其是心电图读数出现明显变化,导致某些患者停止药物治疗。8 另一个值得注意的安全问题是视网膜毒性。

急性和长期使用都可能发生这种效果,但在急性期很少见(<1%)。但是,如果每天的实际体重超过5 mg / kg或进行长期治疗,则增加视网膜毒性的风险。因此,建议在开始长期治疗之前进行眼科检查,但对于需要快速干预的COVID-19患者可能没有意义或不可行。9

表1:建议用作COVID-19治疗的RA药物摘要
潜在的COVID-19治疗 作用机理 药物不良反应 监控方式
羟氯喹 RA:减少细胞因子的产生
SARS-CoV-2:与水杨酸残基和神经节苷脂结合,以防止病毒附着和进入细胞4
心肌病
Neuropathy
QTc prolongation
Retinal toxicity
Hypoglycemia
神经精神症状10,11
心电图
Muscle strength
Deep Tendon Reflexes
使用第一年内且至少每5年进行一次眼科检查,无危险因素
有症状的血糖
基线G6PD缺乏症10
托珠单抗 IL-6抑制剂 注射部位反应
感染风险增加
Neutropenia
血小板减少症肝毒性11
哥伦比亚广播公司
LFTs12
沙鲁鲁玛 IL-6抑制剂 注射部位反应
感染风险增加
Osteoarthritis
Neutropenia
血小板减少症心房颤动12
哥伦比亚广播公司
LFTs13
Anakinra IL-1抑制剂 注射部位反应
感染风险增加
Neutropenia
Malignancy
Hypersensitivity
Immunogenicity14
哥伦比亚广播公司14
皮质类固醇 减少炎症介质 免疫抑制
Hypertension
Hypoglycemia
Adrenal suppression
Myopathy
血压
Weight
Blood glucose
Electrolytes
Bone mineral density
HPA axis suppression
CBC16
 
由于其作用机制的性质,表中列出的每种RA药物都有免疫抑制的风险。例如,当用于RA中时,羟氯喹抑制细胞因子和Toll样受体信号传导,同时还降低CD154的表达。14

另一方面,对于SARS-CoV-19,羟氯喹’潜在的有效作用包括与水杨酸残基和神经节苷脂的结合。此操作可防止病毒附着到这些位置并进入细胞以进行复制。3

表格中列出的其他药物(皮质类固醇除外)可阻断白介素的特定方面,白介素是其他免疫系统调节剂,例如细胞因子。 Tocilizumab和sarilumab均为IL-6抑制剂,而anakinra为IL-1抑制剂。

这些会影响特定位置的免疫过程,而不会阻碍整个免疫系统,并有助于限制细胞因子风暴。在严重或危及生命的情况下,由于嵌合抗原受体-T细胞疗法的缘故,Tocilizumab具有治疗细胞因子释放综合征的适应症。同时,皮质类固醇抑制炎症介质。

总而言之,尽管每种药物发挥不同的作用,但是它们都以某种方式起作用,以抑制一部分免疫反应,这可能会对免疫系统负担过重的患者(例如COVID-19患者)造成继发感染的风险。 10-15

通过检查被认为可能治疗COVID-19的药物,共同的目标似乎是通过抑制风暴本身中的白介素或抑制病毒进入细胞来减少细胞因子风暴。随着细胞因子风暴的减少,免疫系统对肺部的损害也随之减少,并可能减少临床恶化,败血症和最终死亡率。

在这一领域急需继续进行研究,以获得对付COVID-19的有效策略的见解。提供者还必须继续考虑治疗方案的潜在安全影响,特别是提议的免疫抑制剂的安全性。

参考
  1. 罗马国民阵线,Avorn J.在COVID-19大流行期间进行药物评估。 英格兰医学杂志。 2020年。doi:10.1056 / NEJMp2009457
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  3. Tisoncik JR,Korth MJ,Simmons CP,Farrar J,Martin TR,Katze MG。进入细胞因子风暴的眼睛。 微生物分子生物学。 2012; 76(1):16-32
  4. Hippensteele A.研究:在COVID-19患者中使用羟氯喹会增加死亡率。 药店Times 网站。 //www.whbandboosters.com/news/study-use-of-hydroxychloroquine-in-patients-with-covid-19-increases-mortality 于2020年4月22日发布。于2020年6月3日访问。
  5. Fantini J,Di Scalia C,Chahinian H,YahiN。结构和分子模型研究揭示了氯喹和羟氯喹对SARS-CoV-2感染的新作用机理。 Int J抗菌剂。 2020年; [提前发布的epub]。于2020年4月23日访问。
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  8. Mahevas M,Tran V-T,Roumier,M等。等没有证据表明羟氯喹在因COVID-19感染住院且需要氧气的患者中的临床疗效:使用常规收集的数据模拟目标试验的研究结果。 MedRxiv。 2020。doi:10.1101 / 2020.04.10.20060699。
  9. Marmor MF,Kellner U,Lai T等。 2016 AAO筛查氯喹和羟氯喹视网膜病变的指南。 2016年3月16日发布
  10. 硫酸苯乙腈羟氯喹片,美国药典。 accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/009768s037s045s047lbl.pdf。 2020年4月访问
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  15. Schrezenmeier E,Dörner T.羟氯喹和氯喹的作用机理:对风湿病的影响。 自然风湿病。 2020;(16):155-166。
  16. 强的松。在:Lexi-Drugs [在线数据库]。俄亥俄州哈德森。 2020年5月8日访问。